"Ліззі МакҐвайр" розповідає про повсякденне життя Ліззі, тринадцятирічної дівчинки, яка долає випробування та негаразди середньої школи разом зі своїми найкращими друзями Мірандою та Ґордо. Ліззі стикається з типовими підлітковими проблемами, серед яких закоханість, суперництво з настирливим молодшим братом Меттом, а також спілкування зі своїм надокучливим молодшим анімованим альтер-его, яке часто дає суперечливі поради. У кожному епізоді досліджуються такі актуальні теми, як дружба, самоприйняття та незручність підліткового віку, коли Ліззі намагається збалансувати своє прагнення відповідати суспільству з бажанням бути вірною самій собі. З її унікальним почуттям гумору та фантастичними мріями Ліззі прокладає свій шлях у першому сезоні, засвоюючи важливі життєві уроки на цьому шляху.