У сюжеті фільму "Великий червоний пес Кліффорд" юна дівчинка Емілі регулярно піддається глузуванням з боку однокласників у школі та найбільше мріє, щоб її новий чотирилапий друг, цуценя з незвичайним забарвленням шерсті, виріс великим і сильним, щоб Емілі більше ніхто не ображав. І трапляється справжнє диво: цуценя Кліффорд виростає до гігантських розмірів і ледве вміщається в нью-йоркській квартирі. Поки мама Емілі перебуває у відрядженні за дівчинкою і цуценям наглядає дядько Кейсі, але навіть йому складно впоратися з величезним Кліффордом, який все ще залишається наївним цуценятком і дуже хоче гратися і веселитися.