У фільмі "Мисливці за привидами 2" минуло п'ять років відтоді, як мисливці за привидами врятували Нью-Йорк від надприродної загрози. Однак мисливці за привидами розформувалися, а їхня репутація занепала. Тепер місто охопила нова паранормальна загроза: річка рожевого слизу, що протікає під поверхнею, підживлюється негативними емоціями його мешканців. Коли слиз починає просочуватися в психіку міста, він воскрешає злісного привида Віго Карпатського, стародавнього чаклуна, який вирішив заволодіти дитиною і використати її невинність, щоб збільшити свою владу.
Коли мисливці за привидами знову збираються разом, вони стикаються зі скептицизмом і насмішками з боку громадськості та мера. Однак команда залишається непохитною у своїй місії - врятувати місто. Вони виявляють, що слиз позитивно реагує на позитивні емоції, що надихає їх на розробку плану, як використати цю енергію і послабити Віго.
У боротьбі з Віґо Мисливці за привидами стикаються з численними викликами, серед яких отримання доступу до джерела слизу та захист дитини-мішені Віґо, сина одного з їхніх колишніх членів. Коли настрій у місті погіршується, а вплив Віґо поширюється, Мисливці за привидами повинні згуртувати дух містян і переконати їх об'єднати зусилля в колективній позитивній емоції.
У кульмінаційній сутичці Мисливці за привидами вивільняють величезну кількість позитивної енергії на Віго, перемагають його і виганяють назад у царство духів. З їхньою перемогою настрій у місті піднімається, і слиз відступає.
Зрештою, героїчні дії Мисливців за привидами відновлюють їхню репутацію рятівників Нью-Йорка, і вони знову стають улюбленцями публіки. Від'їжджаючи на захід сонця, Мисливці за привидами готові протистояти будь-якій паранормальній загрозі, яка може виникнути в майбутньому.