У 1937 році в сільській місцевості штату Міссісіпі троє в'язнів - Улісс, Піт і Делмар - тікають від банди каторжників. Тріо вирушає в подорож, щоб знайти захований скарб, поки його не затопило через будівництво нової дамби. По дорозі вони зустрічають різних ексцентричних персонажів і стикаються з численними перешкодами. Улісс, цинічний і кмітливий ватажок, сповнений рішучості возз'єднатися зі своєю дружиною Пенні, яка розлучилася з ним, і відвоювати її у залицяльника. Піт сподівається знайти заховану здобич, а Делмар мріє про просте життя гравця на губній гармошці. Під час своєї подорожі вони зустрічають легендарного блюзового гітариста, стикаються з корумпованим політиком і навіть стають відомими звукорежисерами. Їхні пригоди та халепи врешті-решт приводять їх до перехрестя, на якому постають питання любові, спокути та природи долі. Завдяки поєднанню комедії, пригод і музики, "О, де ж ти, брате?" - це химерна і прониклива історія, що розгортається на тлі Великої депресії.