"Скинь маму з поїзда" - похмура комедія, що розповідає про пригоди двох не схожих один на одного персонажів, Оуена та Ларрі. Оуен, соціально незграбний письменник-початківець, стає одержимим своєю владною матір'ю-маніпуляторкою, яка постійно принижує його гідність. Тим часом Ларрі, викладач творчого письма, який намагається закінчити свій роман, потрапляє в пастку шлюбу без любові. Натхненний фільмом Альфреда Гічкока "Незнайомці в поїзді", Оуен помилково вважає, що Ларрі хоче вбити його матір, що спонукає його звернутися до Ларрі з пропозицією обмінятися вбивствами. Однак Ларрі відкидає цю ідею як жарт. Розчарований і відчайдушно прагнучи свободи, Оуен вирішує взяти справу в свої руки. Починається хаос, коли Оуен і Ларрі опиняються в павутинні непорозумінь, замахів на вбивство та комедійних невдач. У міру того, як сюжет закручується, Ларрі намагається розплутати правду, захищаючи себе і свій розум. Поєднуючи в собі суміш сентиментального гумору з похмурим гумором, "Скинь маму з поїзда" висвітлює абсурдність життя і те, на що готові піти люди, аби втекти від своїх неприємностей. Через свою неймовірну дружбу Оуен і Ларрі вчаться відстоювати себе, знаходити свій голос і приймати справжнє кохання. Фільм зрештою нагадує нам, що іноді найнесподіваніші партнерства можуть призвести до особистого зростання і спокути.