Трансамерика розповідає історію Брі, трансгендерної жінки, яка стоїть на порозі останньої операції з підтвердження гендерної ідентичності. Однак її плани руйнуються, коли вона отримує несподіваний телефонний дзвінок від Тобі, молодого чоловіка, який стверджує, що він її син. Спочатку не бажаючи впізнавати його, Брі дізнається, що у Тобі проблеми із законом, і погоджується допомогти йому. Неохоче вони вирушають у подорож з Нью-Йорка до Лос-Анджелеса, під час якої стикаються з різними перешкодами і відкривають несподівану правду одне про одного. Дорогою Брі намагається знайти себе, а Тобі переживає новознайдені почуття прийняття та приналежності. Протягом своєї подорожі Брі і Тобі врешті-решт розвивають зв'язок, розуміння і прийняття один одного, зрештою знаходячи розраду і спокуту у своїх стосунках.