Дія фільму "Посмішка Мони Лізи" відбувається у 1953 році і розповідає про подорож Кетрін Вотсон, вільнодумної та незалежної випускниці Каліфорнійського університету гуманітарних наук. Вона отримує посаду вчительки у Веллейнському університеті. Вона погоджується на посаду викладачки у Велслі-коледжі, повністю жіночому навчальному закладі в консервативній Новій Англії. На відміну від своїх традиційних колег, Кетрін прагне надихнути молодих жінок мислити поза межами суспільних норм щодо шлюбу та домашнього господарства. Однак вона зустрічає опір як з боку викладачів, так і з боку студентів, які задовольняються тим, щоб відповідати суспільним очікуванням. Незважаючи на труднощі, Кетрін зближується з кількома студентами, які прагнуть більш повноцінного життя. Разом вони беруть участь у дискусіях, що спонукають до роздумів, і прагнуть звільнитися від обмежень, накладених на них суспільством. Поступово нетрадиційні методи Кетрін починають даватися взнаки, і для одних вона стає натхненницею, а для інших - загрозою. Фільм досліджує теми фемінізму, суспільних очікувань і прагнення до особистого щастя, демонструючи сміливість, необхідну для того, щоб кинути виклик статус-кво і переосмислити власний життєвий шлях.