"Про мишей і людей", дія якого відбувається під час Великої депресії, розповідає про двох бродяг, Джорджа і Ленні, які шукають роботу в Каліфорнії. Джордж, кмітливий і відповідальний чоловік, доглядає за Ленні, розумово відсталим, але фізично сильним. Вони мріють мати власну ділянку землі, жити за рахунок власної важкої праці та доглядати за кроликами. Їхня подорож приводить їх на ранчо, де вони знайомляться з різноманітними персонажами, серед яких безжальний і зарозумілий господар, його кокетлива і самотня дружина, стара і мудра Кенді, а також озлоблений і покалічений Крукс.
Приїзд Джорджа і Ленні на ранчо викликає переполох, особливо коли вони розповідають про свою мрію володіти землею. Сила Ленні викликає цікавість і підозру серед робітників, тоді як Джордж вболіває за благополуччя свого друга. Незважаючи на початковий скептицизм, Джордж і Ленні поступово заводять дружбу з Кенді та Слімом, шанованим погоничем мулів.
Неприємності виникають, коли Ленні випадково вбиває цуценя через свою величезну силу і відсутність контролю. Робітники знаходять мертву тварину і підозрюють, що Ленні заподіяв їй шкоду навмисно. Побоюючись наслідків, Джордж відкриває Сліму правду про розумову неповносправність Ленні та трагічні події, які траплялися всюди, де вони працювали раніше.
Тим часом кокетлива дружина боса, відчайдушно прагнучи уваги та спілкування, починає помічати вразливість Ленні. Вона намагається завести з ним розмову і розповідає про свою самотність і нещастя у шлюбі. Ленні, не усвідомлюючи небезпеки, захоплюється її м'яким волоссям і, не усвідомлюючи цього, агресивно торкається його. У паніці жінка кричить, а Ленні щільно закриває їй рот, щоб змусити замовкнути. Випадково він занадто сильно трясе її, що призводить до смерті.
Усвідомлюючи всю серйозність ситуації, Джордж розуміє, що їхня мрія про володіння землею розбита вщент. Побоюючись за життя Ленні, він бере на себе відповідальність захистити свого розумово відсталого друга від гніву інших робітників. Як рішення, що розриває серце, Джордж вирішує покінчити з життям Ленні милосердно, гарантуючи, що той не постраждає від жорстокої та насильницької смерті від рук інших.
У фінальній сцені Джордж сидить поруч з Ленні, згадує їхні мрії і нагадує йому про їхній особливий зв'язок, перш ніж натиснути на курок. Коли інші робітники повертаються, не знаючи про трагедію, Джордж приховує своє горе і приймає реальність світу, де мрії розбиваються вщент, а дружба закінчується трагічно.