Сюжет продовжує історію Аліси, яку зіграла Мілла Йовович, що опинилася в пастці на об'єкті, контрольованому корпорацією "Амбрелла". У симульованому середовищі Аліса бореться з різними біоінженерними істотами і стикається зі знайомими обличчями, зокрема з Адою Вонг і Джилл Валентайн, якими маніпулює корпорація. Розгадуючи таємниці свого минулого та походження Т-вірусу, Аліса стає ключовим гравцем у боротьбі з силами, що прагнуть глобального панування.