Події фільму відбуваються через сорок років після початку пандемії. Пандемія Ковіду майже позаду, і люди успішно адаптувалися до нового життя. Стен залишив Південний парк та став консультантом з комп'ютерної техніки. Кайл залишився в рідному містечку, де працює в молодшій школі. Ерік став рабином, а також завів дружину і трьох дітей. Отримавши вістку про смерть Кенні, герої знову об'єднуються. Маккормік перетворився на вченого, який глибоко вивчає вірус. Він залишив підказки, які говорять про те, що йому вдалося знайти рішення проблеми. Герої вирішують знайти всю інформацію з цього приводу, оскільки опинилися зачиненими через карантин, пов'язаний із появою нового штаму...