"Людина-павук 2" розповідає про Пітера Паркера, молодого чоловіка, який намагається збалансувати своє подвійне життя - дружнього сусіда-супергероя, Людини-павука, та особисте життя. Відчуваючи себе перевантаженим, Пітер розчаровується і на мить втрачає свої сили. Тим часом доктор Отто Октавіус, відомий вчений, проводить експеримент, який йде жахливо не так, і він перетворюється на лиходія "Дока Ока". Поки Док Ок тероризує Нью-Йорк, Пітер повинен знайти в собі сили, щоб відновити свої сили і протистояти грізному супротивнику. Посеред усього цього хаосу Пітер також намагається розібратися у своїх складних стосунках з Мері Джейн Ватсон і приймає важливі рішення щодо своїх обов'язків як Людини-павука. Чи вдасться Пітеру повернути свої сили, перемогти Дока Ока і знайти спосіб поєднати обов'язки супергероя з особистими бажаннями?