"Загадкова історія Бенджаміна Баттона" розповідає про незвичайне життя Бенджаміна Баттона, чоловіка, який народився в Новому Орлеані в 1918 році, але почав старіти у зворотному напрямку. Новонародженим Бенджамін виглядає як літній чоловік, через що його батько жахається і залишає його на сходах будинку для літніх людей. Вихований доглядальницею Квіні, Бенджамін росте серед літніх мешканців, ніколи не вписуючись у колектив через свій унікальний стан.
З роками стає очевидним зворотний процес старіння Бенджаміна: він товаришує з людьми, які стають старшими, а він - молодшим. Він закохується в Дейзі, енергійну молоду дівчину, яка спочатку сприймає його як брата, але згодом стає його коханкою, коли їхній вік зрівнюється. Однак рішення Бенджаміна покинути Дейзі і досліджувати світ призводить до тривалої розлуки.
Під час своїх подорожей Бенджамін стає свідком важливих історичних подій, зокрема Другої світової війни та потоплення буксира ВМС США. Незважаючи на свій юний вигляд, Бенджамін використовує свої знання і досвід, щоб запропонувати настанови і розуміння тим, кого він зустрічає, залишаючи тривалий вплив на їхнє життя.
Через роки Бенджамін повертається до Нового Орлеана, де возз'єднується з Дейзі, яка зараз перебуває в похилому віці. Їхнє кохання знову спалахує, але стан здоров'я Бенджаміна заважає їм мати спільне майбутнє. Дейзі старіє, а він молодшає, і врешті-решт помирає, залишаючи Бенджаміна з гірко-солодкою тугою.
На останніх стадіях свого зворотного старіння Бенджамін знову стає немовлям. За ним доглядає скорботна Квіні, яка усвідомлює красу та унікальність його життя. Подорож Бенджаміна слугує роздумом про швидкоплинність часу, важливість цінувати кожну мить і силу любові, яка здатна долати вікові межі.