У похмурому майбутньому смертельний вірус знищив більшу частину людства. Джеймса Коула, в'язня в'язниці, вирішили відправити в минуле, щоб зібрати інформацію про вірус у надії знайти ліки. Однак Коула відправляють занадто далеко в минуле, і він опиняється в 1996 році. Зрештою, він потрапляє до психіатричної лікарні, де знайомиться з доктором Кетрін Рейлі, яка стає ключовим гравцем, що допомагає йому розкрити правду про вірус. Тим часом Коула переслідують видіння таємничої постаті, відомої як "Дванадцять мавп". Змагаючись з часом, щоб зупинити вірус, він починає сумніватися, чи його місія марна, чи він просто пішак у великій грі.