У другому сезоні "Ніколи не цілуй свого найкращого друга. Карантин", після подій першого сезону, історія продовжує розгортатися навколо Шумера і Тані, найкращих друзів, які тепер змушені долати складнощі, пов'язані з нововиявленими романтичними почуттями один до одного.
Поки світ бореться з непередбачуваними викликами, спричиненими глобальною пандемією, Шумер і Тані змушені перебувати в ізоляції, проводячи тривалий час разом. Замкнені в чотирьох стінах спільного простору, вони протистоять своїм емоціям та беззаперечній хімії, що призводить до низки романтичних і часто комедійних моментів.
Однак, коли їхні стосунки стають ближчими, вони стикаються з несподіваними перешкодами та невпевненістю, які загрожують зруйнувати їхній роман, що тільки-но зароджується. І Шумер, і Тані борються зі своїми особистими демонами і страхами, що призводить до моментів сумнівів і розгубленості.
Протягом усього сезону глядачі стають свідками подорожі пари, яка переживає злети і падіння свого новознайденого кохання на тлі пандемії, де невпевненість і страх присутні повсякчас. Вони вчаться протистояти власній вразливості, чесно спілкуватися одне з одним і приймати складні рішення щодо майбутнього своїх стосунків.
Серед карантинних обмежень та емоційних американських гірок, на яких вони опинилися, Шумер і Тані відкривають для себе справжню міру їхнього зв'язку та глибину кохання одне до одного. Зрештою, вони повинні вирішити, чи зробити стрибок віри і прийняти своє кохання, чи дозволити страхам і невпевненості диктувати своє майбутнє.
Завдяки зворушливим моментам, дотепним жартам і достовірному зображенню сучасних стосунків, "Ніколи не цілуй свого найкращого друга. Карантин" у другому сезоні досліджує складнощі кохання, дружби та здатність ризикувати перед обличчям негараздів.