У другому сезоні "Нічної зміни" хаос і напруженість нічної зміни в Меморіальній лікарні Сан-Антоніо триває. Напруга зростає, коли персонал стикається з новими викликами: від тюремного бунту, який наводнює відділення швидкої допомоги пораненими ув'язненими, до смертельної авіакатастрофи, яка перевіряє їхні навички реагування на надзвичайні ситуації. На тлі високого тиску лікарі та медсестри також мають справу з особистими проблемами та складними стосунками, включаючи повернення колишньої пристрасті та несподівану появу нового коханого. На кожному кроці команда "Нічної зміни" має приймати рішення, що стосуються життя і смерті, і в той же час намагатися жонглювати власним особистим життям.