У п'ятому сезоні «Шоу Рена та Стімпі» зберігає свою фірмову суміш абсурдного гумору та сюрреалістичних історій. Подорож Стімпі через статеве дозрівання спричиняє хаос і розгубленість як для нього, так і для Рена. Тест на інтелект показує несподівані результати, що призводить до кризи ідентичності Рен. Звана вечеря, влаштована дуетом, швидко перетворюється на божевілля. Перед Реном постає моральна дилема зі спокусливими наслідками. Поява проповідника-реформатора, залучення до давньої сімейної ворожнечі та поява нового домашнього улюбленця Стімпі додають комедійних перипетій сезону. Вважаючи, що він невиліковно хворий, Стімпі намагається виконати свій «список бажань», що призводить до гумористичного і зворушливого завершення сезону.