"Книга друзів Нацуме" розповідає про хлопчика Такаші Нацуме, який може бачити духів і спілкуватися з ними. Успадкувавши від своєї померлої бабусі Рейко книгу імен, Нацуме виявляє, що в ній записані імена могутніх духів, відомих як "юкаї". Ці "юкаї" прагнуть повернути свої імена, оскільки Рейко зв'язала їх своїм заповітом.
Нацуме вирішує звільнити юкаїв і повернути їм імена, вважаючи, що це буде правильним вчинком. Разом зі своїм вірним супутником-перевертнем Мадарою, також відомим як Ньянко-сенсей, Нацуме вирушає у подорож, щоб виконати бажання своєї бабусі та звільнити юкаїв від їхніх пут.
Однак не всі юкай мають добрі наміри. Спілкуючись з різними духами, Нацуме зустрічає як доброзичливих, так і злих. По дорозі він знайомиться з Наторі, екзорцистом, який також володіє здатністю бачити і взаємодіяти з юкаями. Незважаючи на різні погляди на те, як поводитися з Юкаєм, Нацуме знаходить комфорт і розуміння в присутності Наторі.
Протягом усього серіалу Нацуме стикається з викликами і засвоює цінні уроки про співчуття, емпатію та важливість людських зв'язків. Він зустрічається з юкаями, яких люди не розуміють і жорстоко поводяться з ними, і прагне подолати прірву між світом духів і людським світом.
З кожною наступною зустріччю зв'язок Нацуме з юкай міцнішає, змушуючи його ставити під сумнів упередження та хибні уявлення, які їх оточують. Зрештою, мета Нацуме - створити світ, де люди і юкаї зможуть мирно співіснувати, і водночас знайти власне місце у світі, який часто здається йому приголомшливим і самотнім.