У другому сезоні "Книга друзів Нацуме" Такаші Нацуме продовжує свою подорож, відкриваючи для себе світ юкаїв і свою здатність бачити їх. Маючи у своєму розпорядженні Книгу друзів, потужний артефакт, що містить імена юкай, Нацуме опиняється втягненим у постійну боротьбу між людьми та надприродним. Зустрічаючись з різними Юкаями, які прагнуть повернути свої імена, Нацуме пізнає справжнє значення дружби та важливість розуміння і прийняття. Разом з новими друзями Нацуме стикається як із зворушливими, так і з нестерпними випробуваннями, а також дізнається більше про свою покійну бабусю Рейко та секрети, які вона зберігала. З кожною зустріччю світогляд Нацуме розширюється, і він наближається до розуміння таємниць світу Юкай та свого місця в ньому. З плином сезону подорож Нацуме стає ще більш гострою, демонструючи складність людських емоцій та зв'язків, що виходять за межі духовного та фізичного світів.