У 6 сезоні Сем і Дін пристосовуються до життя після апокаліпсису, але мир виявляється недовгим, оскільки з'являються нові загрози. Поява могутнього ворога, відомого як Матір усіх монстрів, ще більше ускладнює їхнє життя. У цьому сезоні також досліджуються теми ідентичності та наслідків, зокрема, коли Сем бореться з власною природою після воскресіння. Брати стикаються з різними надприродними викликами, водночас вирішуючи особисті проблеми, які загрожують розірвати їх на частини. Кульмінацією сезону є протистояння з могутніми силами, які кидають виклик їхньому розумінню добра і зла.