У другому сезоні динаміка стосунків між Леонардом, Шелдоном і Пенні продовжує розвиватися. Почуття Леонарда до Пенні поглиблюються, що призводить до незручних, але кумедних ситуацій, коли він намагається завоювати її прихильність. Тим часом Шелдон продовжує ігнорувати соціальні підказки, що часто ускладнює взаємодію з друзями. У сезоні з'являються нові персонажі, зокрема Леслі Вінкл і владна мати Говарда, а також досліджуються теми дружби, романтики та виклики, які несе в собі соціальна невлаштованість.