У 6 сезоні герої стикаються зі значними життєвими змінами. Леонард і Пенні налагоджують стосунки після розриву, а Шелдон бореться з ревнощами через зростаючу незалежність Емі. Говард пристосовується до подружнього життя з Бернадетт, що призводить до комедійних і зворушливих моментів. Сезон також представляє нові виклики, пов'язані з кар'єрою та дружбою, кульмінацією яких стають пам'ятні події, що випробовують зв'язки групи на міцність.