У четвертому сезоні персонажі продовжують стикатися з новими викликами, включаючи заручини Говарда і Бернадетт і труднощі Шелдона з переїздом Пенні до Леонарда. Сезон також включає в себе ряд виступів гостей, включно з епізодом на Хелловін за участю акторського складу Зоряного шляху: Наступне покоління.