П'ятий сезон заглиблюється у стосунки персонажів та їхні кар'єрні прагнення. Стосунки Леонарда та Пенні роблять значний поворот, коли вони зіштовхуються зі своїми почуттями одне до одного. Химерний роман Шелдона та Емі отримує подальший розвиток, що призводить до гумористичних ситуацій, які підкреслюють їхні контрастні характери. Тим часом Говард готується до подорожі, яка змінить його життя, адже він планує освідчитися Бернадетт. У сезоні збалансовано поєднуються комедійні моменти та щирі події.